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类器官在肿瘤的研究中的作用

101 人阅读发布时间:2021-09-04 11:28

类器官在肿瘤的研究中的作用
类器官可以说是神奇的“多面手”,它能够让我们更好地理解肿瘤发育,帮助我们深入观察人体肿瘤的变化、检验肿瘤药物的功能以及肿瘤治疗方法的验证。类器官不仅是研究组织及器官发生、发展的有效工具,还能用于肿瘤药物疗效和肿瘤药物毒理学性质的检测,更重要的是可以利用患者来源的干细胞深入研究疾病的发生机制、进行肿瘤发生机理及肿瘤的基因治疗、药物筛选以及药物毒性和药效试验。类器官培养使研究人体发育提供了不受伦理限制的平台,为药物筛选提供了新的平台,也是对现有2D培养方法和动物模型系统的高信息量的互补 。此外,类器官为获取更接近自然人体发育细胞用于细胞治疗成为可能。通过类器官繁殖的干细胞群取代受损或者患病的组织,类器官提供自体和同种异体细胞疗法的可行性,未来这一技术在再生医学领域也拥有巨大的潜力 PDOPatient Derived Organoid)对于肿瘤候选药物有较高的预测能力,且适用于高通量培养,因此可以用来建库,作为有效的肿瘤药物筛选平台;由于类器官的生长时间较短(数周),可以用作临床试验或肿瘤患者用药指导的工具,具有开发成肿瘤精准诊断平台的潜力;由于类器官是由单一干细胞分化而来的,作为分化前体的干细胞可以经过各种基因编辑或转基因技术的改造,用于研究肿瘤的发病机理。可以从患者来源的健康和肿瘤组织样品中建立类器官。与此同时类器官培养物可用于药物筛选,这可将肿瘤的遗传背景与药物反应相关联。来自同一患者健康组织的类器官的建立提供了通过筛选选择性杀死肿瘤细胞而又不损害健康细胞的化合物来开发毒性较小的药物的机会。自我更新的肝细胞类器官培养物可用于测试潜在新药的肝毒性(临床试验中药物失败的原因之一)。类器官的培养和建立,可用于研究肿瘤生成过程中的突变过程,比如说,通过从同一肿瘤的不同区域培养无性繁殖的类细胞器,可以用来研究肿瘤内部的异质性。来自不同健康器官的类器官的生长,然后对培养物进行全基因组测序,可以分析器官特异性突变谱。通过生长来自同一肿瘤不同区域的类器官,可以用于研究肿瘤内异质性。区域特异性突变谱可以通过类器官的全基因组测序来揭示。使用与上述相似的方法,可以利用类器官来研究特定化合物对健康细胞和肿瘤细胞突变谱的影响。成功案例:《Simultaneous evaluation of anti-EGFR-induced tumor and adverse skin effects in a microfluidic human 3D co-culture model针对上皮生长因子受体(EGFR)的抗体疗法越来越多用于癌症治疗。然而,增加的肿瘤遏相关的比例众所周知的皮肤不良事件的严重程度。后者的预测目前还不可能传统的体外系统和限制在现有的实验动物模型。在这里,我们建立了一种重复剂量“药效”试验法同时生成安全性和有效性数据。因此,一种商用多器官芯片平台连接两个器官培养室适合于人类H292肺癌显微组织的微流控共培养和人类的全层皮肤等价物。反复剂量治疗抗EGFR抗体西妥昔单抗在肿瘤显微组织中显示促凋亡相关基因表达增加。同时,皮肤显微组织基底层的增殖角质形成细胞被清除,在生理皮肤细胞转换上显示关键的抑制作用。此外,抗体暴露调节了CXCL8CXCL10的释放,反映了抗体处理后的模式变化病人。转移性肿瘤的环境与微型健康的结合有机型人体皮肤当量使这种“药效”试验成为一种理想的工具来评估EGFR抑制剂和其他有前景的肿瘤候选药物的治疗指数。人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)erbB受体家族的一员,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶受体在上皮、间质和神经元组织中表达。它是一个关键的监管机构器官稳态介导成体细胞的生理转换-增殖和分化。这受体在许多肿瘤中经常过度表达,如癌和胶质母细胞瘤并作为肿瘤治疗的首要目标。EGFR激活抑制剂,使用单克隆抗体或小分子抑制剂已经成功地建立起来,并且越来越多地用于一线或晚期癌症的治疗。然而,它的抑制主要引起不良反应的皮肤和肠道-器官最高生理细胞营业额。受体介导(EGFR)的不良皮肤反应导致剂量减少或停药限制了肿瘤治疗的有效性。皮肤不良反应强度与疗效相关性的机制由于缺乏合适的分析方法,目前对肿瘤治疗的认识仍然很差。人类皮肤生物学与大多数实验室动物物种的差异很大,这妨碍了同时评估在体内动物研究的抗肿瘤作用和不良皮肤效应。标准的体外测定是有限的评估抗表皮生长因子受体反应在人类肿瘤模型或皮肤等效物,每个单独常规静态组织培养。因此,新型有效egfr抑制剂的临床前开发需要一个可靠的整体人体分析平台基于患者皮肤和肿瘤组织内稳态的靶标介导的有效性和安全性数据共培养。微生理系统中人体显微组织的共培养(MPS;body-on-a-chip)模拟器官交流和疾病进展的机制被越来越多地用于详细的时间研究药物的药理作用。第一个基于大鼠肺II型上皮细胞共培养的药物测试分析与H4IIE大鼠肝细胞或人HepG2/C3A肝细胞共同培养的细胞系为首次描述于2008年。从那时起,细胞种类的数量使用这种基于mps的悬浮液或单层共同文化已经大大增加了。此外,器官的复杂程度相当于在MPS平台从悬浮和单层培养改进到三维(3D)组织培养,更精确地模仿它们的人类对手第一个成功的例子是单一器官用于肺泡和各种皮肤替代物。后者已被改进为强大的商业可用多器官芯片(MOC)平台,其中人类皮肤活检可以共培养人类3D球形肝脏模型超过四周。随后,MOC共培养物的微流控通道可以整合MPS进入工业使用的路线图,并得到监管机构的认可最近,领先学术团体MPS技术的代表们概述了未来几十年的情况主要国家的供应商、大型行业和监管机构。密集的工业采用在药物开发周期内,这种基于MPS的试验适合不同的目的正在进行中。我们建立了一种新的人肿瘤-皮肤共培养方法来评估抗egfr抗体对两者的影响肿瘤和人体皮肤组织,后者是靶标介导的部位对患者的不良影响。我们调查了重复暴露西妥昔单抗(商标:Erbitux®)对系统性行为的影响共培养和个体组织反应。我们在这里提出了一种基于mps的共培养试验,它有潜力为候选药物治疗窗口的评价提供平台。
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