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技术资料/正文
模拟肺部结构和功能的类器官用于呼吸病的研究
250 人阅读发布时间：2021-09-04 11:34
模拟肺部结构和功能的类器官用于呼吸病的研究
呼吸，这个稀疏平常的动作，在大多数人看来是理所当然的，但对于患有呼吸系统疾病的人来说，那可是无时不在的痛。几十年来，科学家一直在想方设法重现肺组织的复杂性，以便更好地了解肺部疾病。类器官可以说是神奇的“多面手”，它能够让我们更好地理解肺部、气道等呼吸系统发育，帮助我们深入观察人体的变化、检验药物的功能以及肺部、气道等呼吸系统疾病治疗方法的验证。类器官不仅是研究组织及器官发生、发展的有效工具，还能用于肺部、气道等呼吸系统药物疗效和药物毒理学性质的检测，更重要的是可以利用患者来源的干细胞深入研究肺部、气道等呼吸系统疾病的发生机制、进行细胞及基因治疗。
类器官培养使研究人体发育提供了不受伦理限制的平台，为药物筛选提供了新的平台，也是对现有2D培养方法和动物模型系统的高信息量的互补。此外，类器官为获取更接近自然人体发育细胞用于细胞治疗成为可能。通过类器官繁殖的干细胞群取代受损或者患病的组织，类器官提供自体和同种异体细胞疗法的可行性，未来这一技术在再生医学领域也拥有巨大的潜力 。
新的肺部类器官、气道类器官这种微小的3D结构来源于人多能干细胞，可以模拟肺部、气道等呼吸系统的功能。研究人员利用类器官在体外生成人类肺部、气道疾病模型，有望提升我们对呼吸系统疾病的了解。
类器官（organoids）是含有多种细胞类型的3D结构，在外观和功能上都与完整尺寸的器官相似。研究人员通过在培养皿中培育器官，希望能开发出人类疾病的更好模型，并寻找新的方式来检测药物，让损伤组织再生。利用人多能干细胞生成了肺部的类器官，这是第一个包含分支气道和肺泡结构的培养物，与人类肺组织相似。表达分析和结构特征表明，分支结构达到了人类妊娠的中期。
案例1-《Nature Cell Biology》研究人员用呼吸道合胞病毒（RSV）感染类器官
哥伦比亚大学的Hans-Willem Snoeck教授及其同事利用人多能干细胞生成了肺部的类器官，这是第一个包含分支气道和肺泡结构的培养物，与人类肺组织相似。表达分析和结构特征表明，分支结构达到了人类妊娠的中期。为了证明其功能，研究人员用呼吸道合胞病毒（RSV）感染类器官，导致小气道阻塞和细支气管炎，这与肺部观察到的现象一致。
呼吸道合胞病毒是婴儿下呼吸道感染的主要原因，目前还没有疫苗，也没有有效的抗病毒疗法。其他的实验表明，在携带与肺纤维化相关的基因突变时，类器官的反应也与人类肺组织相似。
研究人员引入了HPS1的突变，这个突变引起了早发形式的肺纤维化。他们发现细胞外基质和间充质细胞的积累，表明类器官有望在体外重现纤维化肺部疾病。“类器官有望重现肺部发育，并为肺部疾病提供一个有用的模型，”作者指出。
特发性肺纤维化是一种严重的肺部疾病，目前还没有有效的治疗手段，只能进行肺部移植。它的起因是正常的肺泡组织损伤后经过异常修复而导致结构异常（疤痕形成）。通常，诊断后的平均生存期仅为2.8年。
“通过人多能干细胞或基因组编辑的胚胎干细胞产生的类器官，也许是深入了解这些疾病的发病机理的最好方法，”Snoeck博士总结道。
案例2-《Nature》使用肺和结肠类器官鉴定SARS-CoV-2抑制剂
摘要：迫切需要使用与人类疾病相关的细胞来创建新颖的模型，以研究严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）生物学并促进药物筛选。由于SARS-CoV-2主要感染呼吸道，因此研究者开发了使用人类多能干细胞（hPSC-LOs）的肺类器官模型。hPSC-LOs，特别是Ⅱ型肺泡细胞，被允许SARS-CoV-2感染，并在SARS-CoV-2感染后表现出强烈的趋化因子诱导作用，类似于在COVID-19患者中所见。这些患者中将近25％的人也有胃肠道表现，这与COVID-19结果恶化有关。因此，研究者构建了互补的hPSC衍生的结肠类器官（hPSC-COs），以探索结肠细胞对SARS-CoV-2感染的反应。发现多种结肠细胞类型，尤其是肠上皮细胞，表达ACE2，并允许SARS-CoV-2感染。使用hPSC-LOs，研究者对FDA批准的药物进行了高通量筛选，并确定了SARS-CoV-2的进入抑制剂，包括伊马替尼，麦考酚酸和奎纳克林二盐酸盐。这些药物在生理上相关的水平上的治疗显着抑制了hPSC-LOs和hPSC-COs的SARS-CoV-2感染。总之，这些数据表明，SARS-CoV-2感染的hPSC-LOs和hPSC-COs可以作为疾病模型来研究SARS-CoV-2感染，并为筛选药物以鉴定候选COVID-19治疗剂提供了宝贵的资源。
案例3-《Nature》人类远端肺类器官中的祖细胞鉴定和SARS-CoV-2感染
摘要：远端肺包含促进气体交换的末端细支气管和肺泡。三维体外人远端肺培养系统将极大地促进病理研究，包括间质性肺疾病，癌症和SARS-CoV-2相关的COVID-19肺炎。研究者生成了远距离祖细胞的长期无饲养者化学定义培养物，作为源自单个成年人类肺泡上皮II型（AT2）或KRT5 +基底细胞的类器官。AT2类器官表现出AT1转分化潜能，而基底细胞类器官发展出由分化的俱乐部和纤毛细胞排列的内腔。对基底类器官KRT5 +细胞的单细胞分析显示出一个独特的ITGA6 + ITGB4 +有丝分裂种群，其增殖进一步分离为TNFRSF12Ahi亚组分，占KRT5 +基础细胞的10％，位于末端细支气管内的簇中，并表现出丰富的克隆形成类器官生长活性。创建远端肺类器官，其顶端朝外，以在暴露的外表面上显示ACE2，促进SARS-CoV-2感染AT2和基础培养，并将俱乐部细胞鉴定为新的靶标群体。人远端肺的这种长期无饲养线类器官培养物，再加上单细胞分析，可识别出未怀疑的基底细胞功能异质性，并为人远端肺部感染（包括与COVID-19相关的肺炎）建立了简便的体外类器官模型。
案例4-《Cell》使用临床级可溶性人类ACE2抑制工程人体组织中的SARS-CoV-2感染
摘要：先前已经提供了第一个遗传证据，即血管紧张素转化酶2（ACE2）是严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的关键受体，而ACE2保护肺免受伤害，为严重的肺衰竭和因SARS-CoV感染而死亡。ACE2现在也已被确定为SARS-CoV-2感染的关键受体，并且有人提出抑制这种相互作用可用于治疗COVID-19患者。但是，尚不清楚人类重组可溶性ACE2（hrsACE2）是否会阻止SARS-CoV-2的生长。在这里，研究者表明临床级别hrsACE2将Vero细胞的SARS-CoV-2回收率降低了1,000-5,000倍。等效的鼠标rsACE2没有作用。结果还显示，SARS-CoV-2可以直接感染可被hrsACE2抑制的工程化人类血管类器官和人类肾脏类器官。这些数据表明，hrsACE2可以显着阻断SARS-CoV-2感染的早期阶段。
案例5-《Cell》使用CRISPR-Cas13a和手机显微镜对SARS-CoV-2进行无扩增检测
摘要：2019年12月爆发的新型呼吸道病毒SARS-CoV-2已成为全球性的大流行病，部分原因是要确定该病毒的症状，无症状和症状前携带者。CRISPR诊断程序可以快速，便携和准确地进行，因此可以增强基于金标准的基于PCR的测试。在这里，研究者报告了一种无需扩增的CRISPR-Cas13a检测技术的发展，该检测技术可直接从鼻拭子RNA中直接检测SARS-CoV-2，可通过手机显微镜对其进行读取。该测定法在30分钟的测量时间内即可达到约100拷贝/μL的灵敏度，并能在5分钟内准确地检测出一组阳性临床样品中的预提取RNA。研究者结合靶向SARS-CoV-2 RNA的crRNA来提高敏感性和特异性，并使用酶动力学直接定量病毒载量。与基于手机的阅读器设备集成后，该检测方法有可能实现SARS-CoV-2的快速，低成本，即时检查。（人类气道类器官被用于RNA提取对照）。